Viele Patienten mit IgA-Nephropathie verlieren trotz RAS-Blockade weiter Nierenfunktion und erreichen innerhalb von 10 bis 15 Jahren ein Nierenversagen. Die KDIGO-Leitlinie 2025 empfiehlt deshalb, zwei Dinge zu behandeln: die immunologischen Treiber der Erkrankung und die allgemeinen Folgen des Nephronverlusts. Sibeprenlimab zielt auf den ersten Punkt. Der monoklonale Antikörper blockiert selektiv das Zytokin APRIL, das in B-Zellen die Bildung von IgA und galaktosedefizientem IgA1 antreibt und Plasmazellen am Leben hält. Im New England Journal of Medicine sind jetzt die finalen Ergebnisse der Phase-3-Studie VISIONARY erschienen. Am selben Tag erschien dort die Studie ORIGIN 3 zu Atacicept, das BAFF und APRIL zugleich hemmt.

Was die Studie untersucht hat

Randomisiert wurden 510 Erwachsene mit bioptisch gesicherter IgA-Nephropathie. Voraussetzung waren eine Proteinurie von mindestens 1 g pro Tag oder ein Protein-Kreatinin-Verhältnis ab 0,75, eine eGFR ab 30 ml/min/1,73 m² und mindestens drei Monate RAS-Blockade in maximal vertragener Dosis. Patienten mit nephrotischem Syndrom, mehr als 25 Prozent Halbmonden oder mehr als 50 Prozent interstitieller Fibrose waren ausgeschlossen. Sie erhielten doppelblind 400 mg Sibeprenlimab oder Placebo alle vier Wochen subkutan, über 100 Wochen.

Das mediane Alter lag bei 42 Jahren, die mittlere eGFR bei 64,2 ml/min/1,73 m², das mediane Protein-Kreatinin-Verhältnis bei 1,3. Fast alle nahmen einen RAS-Hemmer, 45 Prozent zusätzlich einen SGLT2-Hemmer. 59 Prozent waren asiatischer Herkunft.

Den primären Endpunkt hatte eine Zwischenanalyse bereits gezeigt: Nach neun Monaten lag die Proteinurie unter Sibeprenlimab um 51,2 Prozent niedriger als unter Placebo. Darauf folgte die beschleunigte Zulassung durch die FDA. Die finale Auswertung liefert jetzt die Daten zur Nierenfunktion.

Die Ergebnisse

Die eGFR blieb unter Sibeprenlimab über 24 Monate stabil. Der jährliche Verlauf lag bei plus 0,3 ml/min/1,73 m², unter Placebo bei minus 4,2. Die Differenz betrug 4,5 pro Jahr (95-%-KI 3,6 bis 5,4). Nach 24 Monaten lag die eGFR unter Sibeprenlimab 1,3 über dem Ausgangswert, unter Placebo 7,9 darunter, eine Differenz von 9,2 ml/min/1,73 m² (95-%-KI 7,1 bis 11,4).

Den kombinierten Endpunkt aus anhaltendem eGFR-Verlust von 40 Prozent, Verdopplung des Kreatinins, eGFR unter 15 oder Nierenersatztherapie erreichte unter Sibeprenlimab 1 von 259 Patienten (0,4 Prozent), unter Placebo 28 von 251 (11,2 Prozent). Die Hazard Ratio lag bei 0,029 (95-%-KI 0,004 bis 0,214), die absolute Differenz bei 10,8 Prozentpunkten. Eine Nierenersatztherapie begannen 5 Patienten unter Placebo und keiner unter Sibeprenlimab.

Als explorative Endpunkte sank die Proteinurie nach 24 Monaten um 61,3 gegen 1,3 Prozent. Unter 0,5 g pro Tag lagen 36,7 gegen 9,1 Prozent der Patienten. Die Hämaturie verschwand bei 78,6 gegen 20,2 Prozent derer, die zu Beginn eine hatten.

Sicherheit

Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen gleich häufig (90,7 gegen 90,0 Prozent), schwerwiegende seltener unter Sibeprenlimab (8,1 gegen 12,7 Prozent). Infektionen traten bei 51,4 gegen 51,0 Prozent auf, schwere Infektionen bei 1,9 gegen 4,0 Prozent. Wegen Nebenwirkungen brachen 1,2 gegen 4,0 Prozent ab. Es gab keine Todesfälle.

Die Immunglobuline sanken deutlich: IgA um 75 Prozent, IgM um 77 Prozent, IgG um 37 Prozent. 24 Patienten unter Sibeprenlimab hatten zeitweise ein IgG unter 400 mg/dl. Keiner von ihnen hatte eine schwere Infektion.

Wie belastbar ist das?

Die Studie, an deren Design, Auswertung und Manuskript der Hersteller Otsuka beteiligt war, ist doppelblind, groß und hatte wenige Studienabbrecher (26 von 510). Trotzdem gibt es Punkte, die man beim Lesen im Blick behalten sollte:

1. Die Hazard Ratio von 0,029 beruht auf einem einzigen Ereignis unter Sibeprenlimab. Das Konfidenzintervall reicht über fast zwei Zehnerpotenzen, und die Annahme proportionaler Risiken ließ sich nicht prüfen. Aussagekräftiger ist die absolute Differenz von 10,8 Prozentpunkten.
2. Der eGFR-Verlauf im Hauptmodell beginnt erst in Woche 4. Eine nachträgliche Analyse ab Studienbeginn ergab ein ähnliches Ergebnis (Differenz 4,7 pro Jahr).
3. eGFR-Werte nach Beginn anderer Therapien, die das Ergebnis verfälschen könnten, wurden verworfen und fehlende Werte statistisch ergänzt. Eine Sensitivitätsanalyse mit placebobasierter Ergänzung kam auf 4,4 pro Jahr.
4. Die Daten reichen 24 Monate. Die offene Verlängerungsstudie läuft.
5. Für Patienten mit eGFR unter 30, nephrotischem Syndrom oder ausgeprägter Fibrose gibt es keine Daten. Eine kleine Kohorte mit eGFR 20 bis 29 ist nicht berichtet.
6. Einen aktiven Vergleich gab es nicht. Die Autoren stellen die Ergebnisse denen von gezielt freigesetztem Budesonid und von Iptacopan gegenüber, unter denen die eGFR langsamer, aber weiter sank. Das ist ein Vergleich über Studien mit unterschiedlichen Populationen und Endpunkten hinweg.

Was das für die Praxis heißt

Für Patienten mit IgA-Nephropathie und anhaltender Proteinurie trotz RAS-Blockade liefert VISIONARY Daten zur Nierenfunktion über zwei Jahre, nicht mehr nur zur Proteinurie. Die eGFR blieb unter Sibeprenlimab im Mittel stabil und erfüllt damit das KDIGO-Ziel von weniger als 1 ml/min pro Jahr Verlust. Die Subgruppen zeigten einen gleichgerichteten Effekt, auch bei Patienten mit und ohne SGLT2-Hemmer.

Offen bleibt, wie sich die starke Senkung der Immunglobuline über Jahre auswirkt und wo Sibeprenlimab neben Atacicept, Budesonid und Komplementhemmern steht. Bis dahin gehören Infektanamnese und Immunglobuline in die Verlaufskontrolle.

Welche Patienten mit IgA-Nephropathie würde man als Erste auf eine APRIL-Hemmung einstellen? Erfahrungen und Meinungen gern in die Kommentare.

Quelle: Rizk DV, Barratt J, Suzuki Y, et al. Sibeprenlimab in IgA Nephropathy: Final Phase 3 Trial Analysis. N Engl J Med 2026, online 22.10.2026, doi:10.1056/NEJMoa2609127

Quelle: DOI: 10.1056/NEJMoa2609127 · Originalarbeit