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Etwa jeder fünfte Mensch weltweit hat ein Lipoprotein(a) über 50 mg/dl, nach Schätzung der Autoren rund 1,4 Milliarden Menschen. Der Wert ist weitgehend genetisch festgelegt, und Ernährung, Bewegung oder Statine ändern ihn kaum. Genetische und epidemiologische Studien sprechen dafür, dass ein hohes Lp(a) Atherosklerose und Aortenklappenstenose mitverursacht. Die naheliegende Frage: Verhindert eine gezielte Senkung Herzinfarkte und Schlaganfälle?

Lp(a)HORIZON ist die erste große Endpunktstudie, die das prüft. Die Ergebnisse sind jetzt im New England Journal of Medicine erschienen.

Wie die Studie aufgebaut war

Pelacarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Bildung von Apolipoprotein(a) in der Leber hemmt. Die doppelblinde, placebokontrollierte Studie lief an 797 Zentren in 42 Ländern. Eingeschlossen wurden Patienten von 18 bis 80 Jahren mit einem Herzinfarkt, ischämischen Schlaganfall oder einer symptomatischen pAVK in den letzten 3 Monaten bis 10 Jahren und einem Lp(a) von mindestens 70 mg/dl. Vor der Randomisierung wurde die Sekundärprävention 30 bis 90 Tage lang nach Leitlinie optimiert. Danach erhielten die Patienten monatlich 80 mg Pelacarsen subkutan oder Placebo.

Primärer Endpunkt war der erste Eintritt von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder dringlicher koronarer Revaskularisation. Getrennt ausgewertet wurde die Untergruppe mit einem Lp(a) ab 90 mg/dl.

Ausgewertet wurden 8322 Patienten. Sie waren im Mittel 59,7 Jahre alt, 27,0 % waren Frauen, 76,6 % hatten einen Herzinfarkt hinter sich. Das mediane Lp(a) lag bei 236 nmol/l. Die Risikofaktoren waren gut eingestellt: medianes LDL 64,6 mg/dl, mittlerer systolischer Blutdruck 125 mmHg, 77,6 % erhielten eine hochintensive Statintherapie.

Die Ergebnisse

Pelacarsen senkte das Lp(a) wie geplant. Nach 12 Monaten lag der Median bei 64,4 nmol/l gegenüber 233,4 nmol/l unter Placebo, eine Senkung um 78,4 % gegenüber 3,2 %. Über die gesamte Studiendauer gemittelt betrug die Senkung 73,9 %. Das LDL sank nebenbei um 11,3 Prozentpunkte stärker als unter Placebo.

Klinisch zeigte sich kein Nutzen. Nach median 4,7 Jahren trat der primäre Endpunkt bei 511 Patienten (12,3 %) unter Pelacarsen und bei 503 Patienten (12,1 %) unter Placebo auf. Die Hazard Ratio betrug 1,02 (95-%-KI 0,90 bis 1,15, p = 0,76). In der Untergruppe ab 90 mg/dl lag der Anteil in beiden Gruppen bei 12,3 % (HR 1,00, 95-%-KI 0,87 bis 1,15). Auch die engeren Endpunkte, die einzelnen Komponenten und die Gesamtsterblichkeit (5,7 % gegenüber 5,9 %) unterschieden sich nicht. In keiner vorab festgelegten Untergruppe zeigte sich ein Unterschied.

Sicherheit

Schwere unerwünschte Ereignisse waren unter Pelacarsen seltener (37,3 % gegenüber 41,1 %). Leichtere Nebenwirkungen waren aber deutlich häufiger. Grippeähnliche Reaktionen traten bei 31,9 % gegenüber 5,8 % auf, Reaktionen an der Einstichstelle bei 25,6 % gegenüber 2,9 %. Wegen Nebenwirkungen brachen 20,6 % gegenüber 7,5 % die Therapie dauerhaft ab. Eine Anaphylaxie wurde bei 19 Patienten unter Pelacarsen bestätigt, unter Placebo bei keinem. Acht Überempfindlichkeitsreaktionen führten zur Klinikaufnahme, keine verlief tödlich. Nach einem Verdachtsfall im März 2023 mussten die Injektionen für sechs Monate unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Wie die Autoren das Ergebnis deuten

Die Autoren nennen zwei Erklärungen. Erstens beschreiben die genetischen Studien ein lebenslang niedriges Lp(a), die Studie eine Senkung über wenige Jahre. Beides ist nicht gleichzusetzen. Zweitens waren LDL und Blutdruck deutlich besser eingestellt als in den genetischen Kohorten. Bei so guter Grundtherapie bleibt möglicherweise wenig Raum für einen zusätzlichen Effekt. Die COVID-19-Pandemie halten die Autoren nicht für die Ursache, da die Lp(a)-Senkung den Erwartungen aus der Phase-2-Studie entsprach.

Grenzen

Die Patienten waren überwiegend männlich und weiß. Unter Pelacarsen brachen mit 35,1 % fast doppelt so viele die Therapie vorzeitig ab wie unter Placebo (18,3 %). Das verkürzt die tatsächliche Behandlungszeit und kann das Ergebnis verzerren. Untersucht wurde nur die Sekundärprävention, nicht Patienten ohne bisheriges Ereignis oder direkt nach einem akuten Koronarsyndrom. Der Hersteller hat die Studie finanziert und gemeinsam mit einem akademischen Studienzentrum geplant. Fünf der Autoren sind beim Hersteller angestellt.

Was kommt

Weitere Wirkstoffe zur Lp(a)-Senkung sind in Phase-3-Endpunktstudien. Sie senken das Lp(a) stärker, um mehr als 90 % beziehungsweise etwa 85 %, schließen Patienten mit höheren Ausgangswerten ein und prüfen zum Teil auch die Primärprävention. Ob sie zu einem anderen Ergebnis kommen, ist offen.

Was das für die Praxis bedeutet

Lp(a)HORIZON ist ein klares negatives Ergebnis aus einer großen Studie mit guter Nachbeobachtung.

1. Ein erhöhtes Lp(a) bleibt ein Risikomarker. Dass seine Senkung Ereignisse verhindert, ist mit dieser Studie nicht belegt.
2. Ein gesenkter Laborwert ist kein gesenktes Risiko. Das zeigt die Studie mit einer Senkung um fast 80 % deutlich.
3. Bei Patienten mit hohem Lp(a) bleibt die konsequente Einstellung der übrigen Risikofaktoren das, was nachweislich hilft.

Wie du mit erhöhtem Lp(a) bei deinen Patienten umgehst, diskutiere ich gern auf LinkedIn.

Quelle: Cho L, Nicholls SJ, Frndak S, et al., Nissen SE, for the Lp(a)HORIZON Investigators. Pelacarsen and Cardiovascular Outcomes in Patients with High Lipoprotein(a). N Engl J Med, online 07.11.2026. doi:10.1056/NEJMoa2610159. ClinicalTrials.gov NCT04023552.

Quelle: DOI: 10.1056/NEJMoa2610159 · Originalarbeit