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Patienten mit chronischer Nierenerkrankung haben ein hohes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall, auch wenn Cholesterin und Blutdruck gut eingestellt sind. Ein Teil dieses Restrisikos wird seit Jahren der chronischen Entzündung zugeschrieben. Das CRP und das Interleukin-6 sind bei Nierenkranken oft erhöht und sagen Ereignisse voraus. Die Idee liegt nahe: Wer die Entzündung senkt, senkt das Risiko.

Die ZEUS-Studie, jetzt im New England Journal of Medicine veröffentlicht, hat genau das geprüft.

Warum Interleukin-6

Für Interleukin-6 als Angriffspunkt sprachen mehrere Linien. Genetische Varianten, die die Signalwirkung über den Interleukin-6-Rezeptor abschwächen, gehen mit weniger Atherosklerose einher. In der CANTOS-Studie senkte ein Antikörper gegen Interleukin-1β kardiovaskuläre Ereignisse, und der Effekt war umso größer, je stärker das nachgeschaltete Interleukin-6 sank. In der Phase-2-Studie RESCUE senkte Ziltivekimab bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung das CRP deutlich.

Wie die Studie aufgebaut war

ZEUS war eine doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie an 757 Zentren in 38 Ländern. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit drei Merkmalen: manifeste Atherosklerose, chronische Nierenerkrankung (eGFR 15 bis unter 60 ml/min/1,73 m² oder eGFR ab 60 mit Albumin-Kreatinin-Quotient ab 200 mg/g) und ein hochsensitives CRP von mindestens 2 mg/l. Sie erhielten einmal monatlich 15 mg Ziltivekimab subkutan oder Placebo.

Primärer Endpunkt war der erste Eintritt von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Die Studie war für 95 % Power ausgelegt, um eine relative Senkung um 20 % zu erkennen.

Ausgewertet wurden 6376 Patienten. Sie waren im Mittel 69,4 Jahre alt, 27,5 % waren Frauen. 65,8 % hatten einen Diabetes, 42,2 % eine Herzinsuffizienz. Die mittlere eGFR lag bei 44,5, das mediane CRP bei 4,5 mg/l, das mediane LDL bei 71 mg/dl. 92,6 % erhielten bereits eine lipidsenkende Therapie.

Die Ergebnisse

Biologisch wirkte Ziltivekimab. Nach 24 Monaten lag die Senkung des freien Interleukin-6 um 76 Prozentpunkte und die des CRP um 64 Prozentpunkte über der unter Placebo.

Klinisch zeigte sich kein Nutzen. Nach median 33 Monaten trat der primäre Endpunkt bei 561 von 3184 Patienten (17,6 %) unter Ziltivekimab und bei 565 von 3192 (17,7 %) unter Placebo auf. Die Hazard Ratio betrug 0,99 (95-%-KI 0,88 bis 1,11, p = 0,84). Mit 1126 Ereignissen lag die Studie über den geplanten 1044.

Auch die sekundären Endpunkte waren gleich verteilt. Kardiovaskulärer Tod 11,1 % gegenüber 11,2 %, Gesamtsterblichkeit 16,9 % gegenüber 17,0 % (HR 0,99). Der zusammengesetzte Nierenendpunkt aus eGFR-Abfall um mindestens 40 %, Nierenversagen oder kardiovaskulärem Tod trat bei 20,2 % gegenüber 19,3 % auf (HR 1,05, 95-%-KI 0,94 bis 1,17).

Sicherheit

Die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse war mit 54,6 % gegenüber 54,8 % gleich. Bei den Details zeigen sich aber Unterschiede. Schwere Infektionen traten bei 20,4 % gegenüber 17,9 % auf, Todesfälle durch Infektion bei 3,2 % gegenüber 2,5 %. Cellulitis war häufiger (2,9 % gegenüber 1,0 %), ebenso Sepsis (1,9 % gegenüber 1,3 %). Schwere venöse Thromboembolien traten bei 1,6 % gegenüber 0,6 % auf, schwere Blutungen bei 5,1 % gegenüber 4,0 %. Thrombozyten unter 100.000/µl fanden sich bei 7,4 % gegenüber 3,2 %. Die Autoren können die Häufung der Thromboembolien mit bekannten Risikofaktoren nur teilweise erklären.

Wie die Autoren das Ergebnis deuten

Die Autoren diskutieren vier Erklärungen. Erstens war die Erkrankung in ZEUS weiter fortgeschritten als in CANTOS: Die Patienten waren im Mittel zehn Jahre älter, die Ereignisrate unter Placebo lag bei 6,8 statt 4,5 pro 100 Personenjahre, die Sterblichkeit bei 6,2 statt 3,0. Zweitens wirkt möglicherweise nur die Hemmung weiter oben in der Kaskade, an Interleukin-1β oder am Inflammasom. Drittens zeigen die genetischen Daten auf den Interleukin-6-Rezeptor, während Ziltivekimab den Botenstoff selbst bindet. Ein Rezeptorblocker könnte anders wirken. Viertens war das CRP möglicherweise nicht der richtige Marker, um Patienten mit beeinflussbarem Entzündungsrisiko auszuwählen.

Grenzen

Die mittlere Behandlungsdauer von 33 Monaten ist für Atherosklerose kurz, und 14 % der Patienten hielten die Therapie nicht ein. Der Frauenanteil war gering. Die Ergebnisse gelten für Ziltivekimab in dieser Population und lassen sich nicht auf Rezeptorblocker oder andere Patientengruppen übertragen. Der Hersteller hat die Studie finanziert, organisiert und die Daten ausgewertet. Die Auswertung wurde an einer Universitätsklinik unabhängig überprüft. Sieben der Autoren sind beim Hersteller angestellt. Zwei weitere Studien mit Ziltivekimab laufen, bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und beim akuten Koronarsyndrom.

Was das für die Praxis bedeutet

ZEUS ist ein klares negatives Ergebnis aus einer großen, gut durchgeführten Studie. Für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Atherosklerose ändert sich die Therapie nicht.

1. Ein erhöhtes CRP bleibt ein Risikomarker. Als Therapieziel bei Nierenkranken ist es mit dieser Studie nicht belegt.
2. Ein gesenkter Biomarker ersetzt keinen klinischen Endpunkt. ZEUS zeigt das deutlich: kräftige Wirkung im Labor, keine Wirkung beim Patienten.
3. Entzündungshemmung hat ihren Preis. Mehr Infektionen und Thromboembolien wiegen bei multimorbiden Nierenkranken schwer.

Wie du Entzündung als Ziel bei deinen Nierenpatienten bewertest, diskutiere ich gern auf LinkedIn.

Quelle: Ridker PM, Lincoff AM, Marx N, et al., Perkovic V, for the ZEUS Investigators. Interleukin-6 Inhibition with Ziltivekimab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med, online 07.11.2026. doi:10.1056/NEJMoa2612126. ClinicalTrials.gov NCT05021835.

Quelle: DOI: 10.1056/NEJMoa2612126 · Originalarbeit